La estructura de una proteína unida al ADN revela cómo se activa la toxicidad de la bacteria del cólera

• Científicos del IRB Barcelona, del CSIC y de la University of Detroit Mercy descubren la estructura atómica de la proteína ToxR unida al ADN.
• Este factor de transcripción regula la virulencia de la bacteria Vibrio cholerae, causante del cólera, mediante la activación de diversos genes.
• La investigación ha sido publicada en la revista PNAS.
   

Conocer el mecanismo molecular que desencadena una enfermedad es fundamental para encontrar nuevos tratamientos. La enfermedad del cólera, provocada por la bacteria Vibrio cholerae, no es una excepción. 

Un equipo científico dirigido por el Dr. Miquel Coll en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), en colaboración con investigadores de la University of Detroit Mercy dirigidos por el Dr. Eric Krukonis, ha revelado la estructura atómica de la proteína ToxR, que está unida al ADN de dos promotores de los genes que causan la virulencia de la bacteria. 

Para llevar a cabo el estudio, los científicos han utilizado técnicas de difracción de rayos-X, empleando radiación de sincrotrón, así como herramientas de inteligencia artificial.

“ToxR es una proteína de los denominados ‘factores de transcripción’, que activa los genes toxT y ompU, provocando, entre otros efectos, la producción de la toxina colérica que causa diarrea grave y la consiguiente deshidratación, que puede ser mortal en pocos días si no se trata”, afirma el Dr. Coll.

Este hallazgo revela que ToxR se une a múltiples secuencias reguladoras del ADN bacteriano, bien en tándem o de forma invertida, captando , a su vez, a la ARN polimerasa, la máquina molecular que transcribe los genes. 

“Lo que sabemos es que este factor de transcripción transmembrana, llamado ‘ToxR’, recibe una señal cuando la bacteria alcanza el intestino humano, ya que detecta las sales biliares. La señal se transduce, es decir, se transmite, hasta llegar al ADN que hay en el interior de la bacteria, desencadenando la cascada de toxicidad”, explica el Dr. Albert Canals, primer autor de la investigación. 

“El activador clave del gen de virulencia de Vibrio cholerae, ToxR, ha sido estudiado durante años por varios laboratorios, pero la forma exacta en que interactúa con el ADN ha sido un misterio hasta ahora. Este estudio demuestra que ToxR reconoce la estructura del ADN más que secuencias de ADN específicas, lo que explica en parte su aparente unión promiscua al ADN y revela información sobre su papel en la eliminación de las proteínas represoras de los genes de virulencia que impiden la expresión de factores como la toxina del cólera hasta que la bacteria ingresa al huésped”, apunta el Dr. Krukonis.

La pandemia olvidada

El cólera es una enfermedad diarreica causada por la ingestión de alimentos o agua contaminados con el bacilo Vibrio cholerae. Si bien se ha erradicado en gran parte de los países desarrollados, el cólera sigue siendo una amenaza para la salud pública en los países con condiciones sanitarias deficientes, así como un indicador de inequidad y falta de desarrollo social.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), durante el siglo XIX, el cólera se propagó por gran parte del mundo desde el delta del Ganges, en la India. Esta bacteria ha provocado hasta siete pandemias en el pasado, causando la muerte de millones de personas de todos los continentes. Actualmente, estamos viviendo la séptima pandemia de una enfermedad infecciosa que es endémica en muchos países en vías de desarrollo y que se ceba especialmente en los niños.

Durante el año 2022, 29 países notificaron casos de cólera, entre ellos Haití, Malawi, Yemen y Siria, que reportaron grandes brotes epidémicos. El incremento de casos a nivel mundial ha crecido en los últimos años, siendo cada vez más numerosos, más extendidos y más graves debido, en gran parte, al cambio climático que provoca inundaciones, sequías y migraciones masivas. También los conflictos bélicos y las catástrofes naturales limitan el agua potable y facilitan la propagación de la enfermedad. En el 2023 se han disparado las alarmas en los organismos internacionales como UNICEF y OMS, por el resurgimiento mundial del cólera.

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ToxR activates the Vibrio cholerae virulence genes by tethering DNA to the membrane through versatile binding to multiple sites
Albert Canals, Simone Pieretti, Mireia Muriel-Masanes, Nour El Yaman, Sarah C. Plecha, Joshua J. Thomson, Montserrat Fàbrega-Ferrer, Rosa Pérez-Luque, Eric S. Krukonis, and Miquel Coll
PNAS (2022) DOI: 10.1073/pnas.2304378120