研究分享 | AlphaFold与生成式人工智能的结合实践，英矽智能发现靶向SIK2的苗头化合物

2023年8月4日，全球领先的由生成式人工智能驱动的生物医药科技公司英矽智能宣布，在上海药物研发团队和中东人工智能开发团队的协作下，以AlphaFold 预测的SIK2蛋白结构为基础，通过自主研发的人工智能分子设计平台Chemistry42生成了一系列母核结构。研发团队进一步经过分子对接、合成和生物学评估，获得了具有新颖分子骨架的SIK2苗头化合物，有潜力为癌症与自免疫疾病带来创新疗法。该研究于近期发表在Elsevier爱思唯尔旗下期刊Bioorganic & Medicinal Chemistry。 

 

此前，英矽智能采用类似的策略与诺奖得主Michael Levitt教授、量子计算学者 Alán Aspuru-Guzik教授等人合作，于30天内得到靶向CDK20的苗头化合物，有望用于肝细胞癌治疗。该研究于2023年1月发表在英国皇家化学学会期间期刊Chemical Science，被认为是AlphaFold应用于早期药物发现的代表性实践案例。 

 

盐诱导激酶2 (SIK2)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）亚家族。研究表明， SIK2在卵巢癌细胞分裂过程中发挥重要作用，抑制SIK2可以提升现有疗法抗肿瘤活性、同时调控促炎因子和抗炎因子的表达以控制炎症，表现出在癌症、自免疫、纤维化等领域的潜力。 

 

英矽智能副总裁、药化团队负责人丁晓博士表示，“尽管SIK2被认为是一种极具吸引力和潜力的治疗靶点，然而由于缺乏经过实验验证的蛋白质结构，当前针对SIK2选择性抑制剂的研究进度比较缓慢。此次发表的论文，再次展示了利用AlphaFold预测的蛋白结构为基础，结合英矽智能独有的小分子设计和生成平台Chemistry42，高效发现具有理想性质的SIK2苗头化合物的过程。随着对这些实践案例的推进，将Alphafold纳入早期药物研发的策略，有望为传统药物发现带来范式转变。” 

 

此前相关研究报道了AlphaFold预测的SIK2蛋白结构，英矽智能团队从中选取了已报道的SIK2抑制剂结构进行分子对接，确认分子与靶点蛋白之间结合模式。此后，团队进一步利用Chemistry42基于结构的药物设计策略，针对影响激酶活性的关键hinge区域展开高选择性的新颖候选分子从头生成工作，随后经过分子对接选择了6个分子进行合成与活性测试，从而发现了具有良好药效的苗头化合物。 

 

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“在生成式人工智能的药物研发平台助力下，英矽智能持续推进内部自研管线、战略合作研发项目、以及学术研究探索，这些实践经验也为英矽智能人工智能开发团队对AI平台开展迭代升级提供了有价值的洞见，让公司的人工智能和药物研发业务相辅相成，螺旋式发展上升。” 

 

2014年成立以来，英矽智能已搭建了覆盖生物、化学和临床阶段的端到端生成式人工智能药物研发平台Pharma.AI，并长期关注融合大型语言模型、量子计算、多模态Transformer等尖端科技进展。在Pharma.AI平台的支持下，公司已建立了由31条创新管线组成、涵盖29个新颖靶点的丰富自研项目组合，并将其中的4个项目推进到临床验证阶段，包括抗特发性肺纤维化（IPF）候选药物、用于COVID-19治疗的新型主蛋白酶抑制剂、靶向USP1的抗肿瘤候选药物，和与复星医药合作的开发靶向QPCTL的抗肿瘤候选药物 。 

 

【参考资料】

1. Zhu, Wei, et al. “Discovery of Novel and Selective SIK2 Inhibitors by the Application of AlphaFold Structures and Generative Models.” Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1 July 2023, pp. 117414–117414, https://doi.org/10.1016/j.bmc.2023.117414. Accessed 4 Aug. 2023.

 

Chemistry42 

Chemistry42是一款由英矽智能自主研发的分子生成和设计引擎。该引擎集成生成自编码器、生成式对抗网络、基于流的生成模型、进化算法、大型语言模型等42种生成算法，和有关分子表征、基础计算、研发策略等方面的逾500项用于评分的预测模型。该系统支持基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）策略，利用尖端深度学习技术从头开始生成具有所需特性的分子，并在生成算法辅助下对生成的分子进行多维度评分和优化，涵盖药效、代谢稳定性、合成难度、ADME特性和选择性等方面。 

 

关于AlphaFold 

AlphaFold是DeepMind研发的由人工智能（AI）驱动的蛋白质结构数据库，旨在解决数十年来困扰科研人员的“蛋白质折叠”问题。以近十万种已知的蛋白结构为基础，AlphaFold最新版本可以实现快速精准的蛋白质结构预测，耗时以分钟计。 

 

2022年，AlphaFold预测了约2亿个蛋白质的结构，范围覆盖地球上几乎所有已知生物，包括98.5%的人类蛋白质组的结构--这被认为是人工智能和结构生物学方面的一个显著突破。业界普遍认为，这个由人工智能驱动的开源数据库正在帮助科学家预测数以百万计的未知蛋白质的结构，这将成为加速开发治疗疾病和其他疾病的新药的关键。 

 

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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