Une équipe de chercheurs de l’Université d'Ottawa met en lumière les mécanismes d’une maladie rare

Une équipe de chercheurs de l’Université d’Ottawa a publié une nouvelle étude rigoureuse qui permet de mieux comprendre une maladie très rare, déroutante et déchirante, qui touche presque exclusivement les garçons.

XLP-2 est une maladie génétique lymphoproliférative liée au chromosome X décrite pour la première fois en 2006. Elle entraîne généralement de graves complications chez les patients infectés par le virus d’Epstein-Barr, un virus extrêmement courant qui infecte sans complication la plupart des gens à l’adolescence ou au début de l’âge adulte. Mais lorsque les quelques personnes atteintes de cette maladie contractent le virus d’Epstein-Barr, l’expérience est souvent fatale, car elle entraîne une immunodéficience, c’est-à-dire un dérèglement du système immunitaire.

Selon l’auteur principal, le Dr Subash Sad, dont le laboratoire de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa étudie les mécanismes qui favorisent le maintien d’un système immunitaire sain et préviennent l’apparition de maladies inflammatoires, l’équipe cherchait à déterminer en quoi l’inactivation d’un gène codeur pour une protéine appelée XIAP pouvait être un facteur déclencheur de cette immunodéficience.

« La façon dont l’inactivation de la protéine XIAP entraîne l’immunodéficience n’était pas claire », explique le Dr Sad, immunologiste cellulaire et professeur au Département de biochimie, microbiologie et immunologie de la Faculté de médecine. « On supposait que son inactivation avait un impact direct sur les lymphocytes T. Nos travaux démontrent toutefois que ce n’est pas tout à fait le cas. Nous avons montré que l’inactivation de la protéine XIAP a un impact sur la survie des lymphocytes T par le biais d’effets directs et indirects qui aboutissent globalement à un état d’immunodéficience ».

Le premier auteur, Parva Thakkar, et les autres chercheurs ont utilisé des bactéries recombinantes et des lymphocytes T transgéniques pour surveiller l’impact de la protéine XIAP sur la différenciation et le développement de la mémoire des lymphocytes T après une infection. La plupart des expériences ont été réalisées in vivo sur un modèle de souris. D’autres expériences mécanistes ont été réalisées dans diverses cellules du système immunitaire.

Les travaux de l’équipe ont révélé deux mécanismes sous-jacents : 1) l’inactivation de la protéine XIAP entraîne une faible expression de l’interleukine-6 (IL-6) qui compromet la prolifération des lymphocytes T activée, et 2) l’inactivation de la protéine XIAP compromet la capacité des lymphocytes T activée à survivre à long terme.

La conséquence de ce phénomène est que les lymphocytes T mémoires, qui patrouillent dans l’organisme et sont induites lors d’infections ou de vaccinations antérieures, survivent mal s’il y a une mutation inactivante dans XIAP. Cela expliquerait l’immunodéficience chez les patients atteints de XLP-2, selon le Dr Sad.

L’étude a récemment été publiée dans PLOS Pathogens, une revue médicale à accès libre évaluée par des pairs. L’un des évaluateurs du projet a décrit le travail comme une série « d’études très sophistiquées » et a déclaré que les résultats rapportés étaient « novateurs et bien corroboréspar des données ».

Il a fallu quatre ans pour que la recherche soit publiée. Les travaux ont été financés par le CRSNG et les IRSC et n’auraient pas pu être réalisés sans l’expertise de la plateforme technologique de cytométrie en flux de la Faculté de médecine.

En explorant les questions suggérées par cette étude, l’équipe souhaite étudier les mécanismes en aval et les voies qui peuvent être ciblées à des fins thérapeutiques.

L’Équipe souhaite également travailler avec des échantillons de patients. Le Dr Sad encourage les familles présentant de telles mutations à communiquer avec le CHEO, un partenaire institutionnel de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa.